连续五年主持国家级马兜铃酸研究项目

浙大药学院博士生导师楼宜嘉教授：

我想用两篇研究论文说明我的三个观点

浙江大学药学院博士生导师、浙江大学药学院心脑血管与肝脏药理研究室主任、浙江省毒理学会理事长、全国高等医药规划教材《药物毒理学》主编楼宜嘉教授和她的研究团队，连续五年主持国家级马兜龄酸与肝癌关系的研究项目，2012年起，她和研究团队承担了一项NSFC（国家自然科学基金委员会）资助的重大研究计划培育项目，就是选择了马兜铃酸Ⅰ作为工具药，评价对肝脏潜在的致炎性致癌性。

2016年2月，她的研究团队曾发表一篇研究马兜铃酸Ⅰ（因马兜铃酸Ⅱ的代谢物对p53基因没有明显加成作用，严谨来说我们在这里讨论的其实是马兜铃酸Ⅰ，以下教授论点部分均用马兜铃酸Ⅰ）与肝癌相关性的论文，论证了马兜铃酸Ⅰ通过非“炎癌转变机制”，可能诱发肝脏发生癌前病变。

由于采用的是表观遗传而非基因测序研究方式，因此结论得出的马兜铃酸Ⅰ致癌性与基因突变并无关联。

楼教授说，前几年英国萨里癌症研究所与德国海德堡癌症研究所合作，对人源化抑癌基因p53导入小鼠的肾脏与肝脏进行研究，甚至已将肝组织列入非马兜铃酸DNA加成靶组织，这也是她当初选择在表观遗传层面进行肝癌研究的原因。

因此，很难评估《科学转化医学》杂志论文所述的马兜铃酸Ⅰ引起的基因突变致肝癌概率，因为这是一个多层面问题。

作为连续五年主持国家级马兜铃酸研究项目的专家之一，针对这次的“马兜铃酸致肝癌”热议，楼宜嘉教授引用自己团队发表的两篇论文，说了三个观点——

观点1

对《科学转化医学》所载论文，我的观点是：

“作为回顾性研究，它缺乏关键性关联因素——没有提供这些患者有否乙型肝炎病史这一因素，因此其只能表明马兜铃酸Ⅰ与肝癌发病具有一定的相关性，而非必然因果性。”

“这是一篇学术论文，需要全面、客观、公正地评价马兜铃酸导致台湾、大陆、东南亚人群肝癌的相关性，在得出研究结论时，还要考虑是否排除了其他关键致癌因素；而根据流行病学大样本、大数据分析，导致我国肝癌发病的最主要相关因素是乙型肝炎。《科学转化医学》的论文在论证马兜铃酸Ⅰ致肝癌时，并没有提供这些患者有否乙型肝炎病史这一关键因素。”

楼宜嘉教授解释，作为一份回顾性研究，既然属于药物流行病学范畴，必须要兼顾导致肝癌发生的各种密切相关因素，乙肝病毒感染在我国肝癌发病研究中的地位至关重要，是绝对不可忽略的。

“如果忽略这一因素去推论肝组织DNA具有马兜铃酸Ⅰ加成位点，就是马兜铃酸Ⅰ导致的肝癌，缺乏直接依据，亟待进一步完善。”

因此，楼教授认为，该论文的研究结论只能表明马兜铃酸Ⅰ与肝癌发病可能具有一定的相关性，而非具有必然的因果性。

观点2

对马兜铃酸Ⅰ的致肝癌风险性评估,我的观点是：

“马兜铃酸Ⅰ对肝脏损伤的诱发是多层面、多重因素的网络调控，经实验，它可引发犬肝组织非可控炎症，继而引起癌前变化，病理过程部分地接近乙型肝炎转变为肝癌的过程。”

楼宜嘉教授的团队在研究马兜铃酸Ⅰ对肝脏潜在的致炎性致癌性时，采用的是通过实验来做有依据推断的前瞻性研究，其论文《马兜铃酸Ⅰ可引发犬肝脏癌前病变》（犬指的是比格犬，其生物习性较接近人， 国际上公认的药物临床前研究最高级动物之一），已于2016年2月发表在美国癌症协会下属的学术期刊《癌症预防研究》上。

“我们的研究结论是：马兜铃酸Ⅰ通过改变犬肝组织表观遗传而呈现炎症，并在一定程度上形成肝癌前变化（25%）。”

用通俗点的话来作下解释——

马兜铃酸Ⅰ即使不改变DNA序列，也可通过改变基因转录后调控，引发犬肝组织非可控炎症，继而引起癌前病变。

看出这份报告与《科学转化医学》所刊论文的结论区别了吗？

台湾专家认为，马兜铃酸Ⅰ主要通过基因突变来诱发肝癌；而楼教授团队的研究论文则证明了，大剂量的马兜铃酸Ⅰ通过非基因加成性的改变表观遗传“炎癌转变机制”，可能诱发肝脏发生癌前病变。

后者有两个关键词，一是大剂量，二是非特异性炎症，两者都是诱发肝癌发生的重要前提。

“我们不否认台湾专家研究报告的正确性，但不可忽略实验设计的科学性，马兜铃酸Ⅰ对肝癌的诱发是多层面、多因素的，不能仅凭基因测序来做因果或概率判断。”

观点3

对含马兜铃酸Ⅰ中药方剂，我的观点是：

“单独服用含马兜铃酸Ⅰ药材的情况不多，而中药方剂体现‘君臣佐使’，含马兜铃酸Ⅰ药材毒性在配伍中可能被减轻。”

“有一句话我想说，中医药是一个宝库，取其精华，去其糟粕，是我们的责任与研究的目的。中药方剂中，不同的药材配伍，君臣佐使，各司其职，讲究的是综合调节。”

楼教授认为，尽管马兜铃酸Ⅰ具有导致肝脏炎性损伤、并可能使其进一步发展为肝脏癌前病变的作用，但如果与其共同配伍的其他中药有抵御炎症、调节免疫系统的功能，那么就可在一定程度上降低其致癌性。

2011年时，楼教授的团队曾有一篇论文发表在国际学术期刊《民族药理学》杂志（《Journal of Ethnopharmacology》）上，论文名称为《比格犬口服冠心苏合丸和青木香后的马兜铃酸Ⅰ代谢动力学》。

研究人员们将比格犬分为三组，第一组为仅服用药物赋形剂作为对照组，第二组服用冠心苏合丸（其为含有青木香的复方中成药，青木香含有马兜铃酸），第三组服用青木香单剂。

首先，对第二、第三组进行口服单剂量的药代动力学研究，发现服用冠心苏合丸比单用青木香的马兜铃酸Ⅰ生物利用度大，而当二组动物给药180天，然后在停药后的第30天（也就是开始服药后的第210天），分别对三组犬的肾脏组织学改变进行观察评价，发现与对照组相比，服用冠心苏合丸90天时，犬肾组织比单用青木香的肾组织损伤轻微。

最重要的是，停药后30天时，服用冠心苏合丸组的比格犬肾组织已恢复，而单用青木香的肾组织仍有明显损伤。

“单独服用含马兜铃酸Ⅰ药材的情况并不多见，而该研究提示：含马兜铃酸Ⅰ的药材青木香经配伍组成传统方剂冠心苏合丸后，已有一定增效减毒作用。”