这个困扰生殖医学领域的难题，浙大妇院团队找到了答案

“医生，为什么我的胚胎总是刚开始发育就停了？”“医生，我的胚胎为何总过不了‘第三天’这个坎？”……

在做试管婴儿过程中，有些胚胎在植入子宫前就停止了发育，尤其在胚胎移植后的第三天〔8细胞期（8C）阶段〕，总是不明原因突然“卡壳”——胚胎既不继续分裂，也无法发育为囊胚，最终以失败告终。这是困扰生殖医学领域多年的“胚胎发育阻滞”难题，也是无数不孕家庭的痛点。

统计数据显示，在试管婴儿群体中，胚胎在8细胞期（8C）阶段停止发育的比例高达30%左右。这一发育阻滞现象，成为生殖医学领域长期未解的难题。

如今，这一难题有了关键线索。北京时间1月23日凌晨，浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属妇产科医院研究员、长聘副教授梁洪青，浙江大学医学院附属妇产科医院主任医师、教授张丹，联合同济大学高绍荣院士以及浙江大学爱丁堡大学联合学院长聘副教授刘琬璐团队在国际顶尖期刊《科学》发表文章，首次揭示了人类基因组里的新发现：“远古病毒碎片”竟是胚胎发育的关键因素。

胚胎为何过不了“第三天”这个坎？

作为国内顶尖的生殖医学专家，张丹教授和团队每年要接待数千个不孕家庭，其中有一些患者会遇到早期胚胎发育阻滞的问题。

“一开始，我们以为是编码基因出了问题。”张丹介绍，人类基因组里有2万多个编码基因，之前研究大多认为，若这些基因发生突变，可能导致胚胎发育异常。

但令人困惑的是，许多发育阻滞的胚胎，并未发现编码基因有异常，可胚胎就是“活不下去”。“这种‘无解’的状态，对医生和患者都是一种煎熬。”张丹说。

这也让研究团队陷入思考：难道基因组里还有未知因素在影响胚胎发育？

2019年，长期研究干细胞与转录调控的浙江大学基础医学院研究员梁洪青双聘到浙大妇院，与张丹团队频繁交流学术问题。“基因组里非编码区还有超过40%的‘暗物质’——逆转座子序列，其中内源逆转录病毒（ERV）是一个重要的分支。”梁洪青说，ERV是远古病毒感染人类祖先留下的“基因化石”，虽然大多失去了感染能力，但可能在进化中被“驯化”，参与生命活动。

研究人员观察到，在人类体外受精胚胎的8细胞“瓶颈期”，胚胎想要继续往下发展，需要一股“洪荒之力”——成功启动自身的基因表达程序，即“合子基因组激活”（ZGA），这样才能激活自身基因组。ZGA如同生命启动的“总开关”，一旦失败，胚胎发育便会阻滞于此。

“对于大量临床上找不到编码基因突变的发育阻滞案例，我们推测，问题的答案可能隐藏在功能未知的‘非编码区’。”张丹解释道。

双方团队决定从ERV入手，对比正常胚胎和发育阻滞胚胎的差异。结果令人惊喜：在发育阻滞的8细胞胚胎中，ERV家族里的MLT2A1的亚家族，表达量比正常胚胎显著下调。“这似乎找到一个关键线索——MLT2A1的‘缺席’，可能正是胚胎‘卡壳’的原因。”梁洪青说。

“远古病毒化石”

变身胚胎发育的“关键开关”

要弄清楚MLT2A1的作用，首先得看清它在胚胎里“做什么”。团队采用了纳米孔长读长测序技术——相当于给RNA拍“全身照”，能完整读出它的序列，不遗漏细节。

该技术的应用带来了重大发现：MLT2A1在ZGA阶段会主动地与下游各种不同的基因组序列“手拉手”融合，形成一系列结构特殊的“嵌合RNA”。

“这彻底颠覆了我们的认知。”论文共同第一作者、浙大妇院博士后向阳泉表示，“就像一把钥匙，原本只有一种齿形，却能搭配不同的‘齿套’，变成无数种钥匙。”

那么，这些“嵌合RNA”如何具体行使功能？在同济大学高绍荣院士的支持下，研究团队揭示了它们利用其嵌合特性，能够精准地靶向并结合到基因组上大量与ZGA相关的位点。

更关键的是，MLT2A1 RNA并非“单打独斗”。它通过其保守的序列区域，招募了一个重要的核内蛋白“帮手”——HNRNPU。两者形成的复合物，又能进一步招募负责基因转录的“核心机器”——RNA聚合酶Ⅱ。

打一个通俗的比方：MLT2A1嵌合RNA就像一个高效的“协调员”,它凭借“嵌合体”带来的多样性，精准定位到基因组上需要被激活的ZGA基因位点“施工现场”，然后“招募”来HNRNPU蛋白“项目经理”和RNA聚合酶Ⅱ“施工队”，从而高效启动这些关键基因的转录。这就像是搭建了一座直接通往基因激活的“立交桥”。

“它们就像一组紧密咬合的‘命运齿轮’，一个齿轮转动，会带动周围所有齿轮一起转动。”张丹形容，“这种自我放大和集体行动的机制，确保了在ZGA这个关键时间窗口，能够快速、强劲地启动全局性的基因表达程序，帮助胚胎顺利跨越发育瓶颈。”

进一步研究实验发现：人为降低MLT2A1的表达，胚胎果然不能开始ZGA；而补充体外合成的MLT2A1嵌合RNA后，胚胎的ZGA程序又能重新启动。“这证明，MLT2A1是胚胎发育的‘关键开关’。”梁洪青说。

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