利用冷冻电镜技术揭示焦虑之谜

利用冷冻电镜技术，浙江大学科学家首次对人脑中的“刹车装置”——GABAA受体进行原子分辨率的解析，得到了一种处于开放状态的GABAA受体三维结构。相关论文日前在著名期刊《细胞研究》在线发表。这项研究是后续对GABAA受体开展生物学和药理学研究的基础，将为药物开发和临床治疗提供重要信息。

GABA是大脑中一种非常重要的神经递质，负责向神经元传递“放轻松”或者“停下来”的指令，避免我们变得过于兴奋或敏感。而GABAA受体就是神经元上负责接收GABA的那些蛋白，扮演着刹车的角色。如果大脑的刹车出了故障，就会引发失眠、焦虑、抑郁等一系列神经问题，因此GABAA受体也成为一系列药物的靶点。

论文共同通讯作者、浙大生命科学研究院叶升教授说：“我们希望在原子分辨的层面解析GABAA受体的三维结构，理解药物作用的微观过程，为下一步研发更为安全的靶向药物提供理论基础。”

在浙大冷冻电镜中心，科研人员将纯化的人源GABAA受体滴在直径只有3毫米的特制的铜网上，吸去多余的水分后，夹着铜网的镊子以极快的速度，冲入零下170摄氏度左右的液态乙烷中，瞬间把样品冷却。在电镜下，一个个蛋白清晰显现，通过多个蛋白图像的叠加处理，高分辨信息提取，计算机最终绘制出GABAA受体分辨率为3.5埃（1埃=0.1纳米）的三维原子结构。

叶升说：“我们看到了组成GABAA受体的大多数氨基酸的侧链，从而能区分不同的亚基。我们还标出了每个原子的X，Y，Z轴坐标信息。”俯视图看，GABAA受体像一个镜头的光圈。GABA结合在受体上时，像一把钥匙打开了中央的孔道，氯离子得以经过通道，神经信号因此进一步传递。“我们解析到的正好是受体处于激活、开放状态的那‘一帧画面’。”叶升表示，这是研究GABA激活机制的理想模型。

据了解，今年截至目前，全球共有4个实验室报道了4种不同的GABAA受体的三维结构，分别为英国牛津大学，美国西南医学中心、俄勒冈健康中心和浙江大学。GABAA受体结构的解析，为进一步开展药物和GABAA受体之间的相互作用，开发更有效、更安全的药物，打下了坚实的基础。